控制大腦的黑科技，是進(jìn)步還是倫理挑戰(zhàn)？

在科幻電影中，我們經(jīng)常能看到控制另一個(gè)人大腦的超能力場(chǎng)景，但從科學(xué)的角度來看，這并非不可實(shí)現(xiàn)。近日，圣路易斯華盛頓大學(xué)麥凱爾維工程學(xué)院（McKelvey School of Engineering at Washington University）的研究人員 將近紅外激光和納米材料相結(jié)合，成功改變了大腦和心臟神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)。 相關(guān)成果以 Reversible Photothermal Modulation of Electrical Activity of Excitable Cells using Polydopamine Nanoparticles 為題目，發(fā)表在 2021 年 7 月的《先進(jìn)材料》（Advanced Material ）雜志上。 

事實(shí)上，用納米顆粒和光熱效應(yīng)來改變神經(jīng)細(xì)胞并不是異想天開。早在 2018 年，日本 RIKEN 腦科學(xué)研究所的 Thomas J. McHugh、Shuo Chen 和新加坡國(guó)立大學(xué)劉小鋼團(tuán)隊(duì)就曾證實(shí)，可以通過在小鼠腦部注射納米顆粒，并對(duì)其進(jìn)行紅外光照射來沉默癲癇神經(jīng)元，或激起小鼠的恐懼回憶。在這項(xiàng)最新研究中，材料科學(xué)家 Srikanth Singamaneni 和生物醫(yī)學(xué)工程師 Barani Raman 進(jìn)一步證實(shí)，將聚多巴胺（PDA）納米顆粒和近紅外光（NIR）相結(jié)合的“黑科技”，可以用來控制腦神經(jīng)細(xì)胞的峰值電位和心肌細(xì)胞的搏動(dòng)頻率，且操作具有可逆性。華盛頓大學(xué)機(jī)械工程與材料科學(xué)系教授 Singamaneni 說：“我們證明可以抑制（大腦）神經(jīng)元的活動(dòng)，并可以通過控制激光強(qiáng)度分級(jí)抑制它們放電。一旦我們停止光線刺激，神經(jīng)元就會(huì)完全恢復(fù)正常且不會(huì)造成任何損傷。” 

圖 | 大腦神經(jīng)元發(fā)電示意圖（來源：哈佛大學(xué)） 

除了對(duì)培養(yǎng)的腦神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行研究之外，研究小組還將 PDA 納米顆粒應(yīng)用于調(diào)控心肌細(xì)胞活動(dòng)上。有趣的是，光熱效應(yīng)使心肌細(xì)胞興奮，而并不是像大腦神經(jīng)細(xì)胞一樣抑制神經(jīng)元的放電過程。這表明 PDA 納米顆粒可以根據(jù)靶向細(xì)胞的類型不同而增加或降低細(xì)胞的興奮性。Barani Raman 說：“無論是心肌細(xì)胞還是肌肉細(xì)胞，其興奮性在一定程度上都取決于（納米顆粒的）擴(kuò)散速度。雖然心肌細(xì)胞的活動(dòng)有自己的規(guī)律，但用溫度控制納米顆粒和神經(jīng)結(jié)合的基本原理是一樣的。”不僅如此，PDA 納米顆粒還具有高度的生物相容性和生物降解性。也就是說，這種物質(zhì)可以做到悄無聲息地消失在人體里。 

Singamaneni 解釋道：“這就好比把咖啡伴侶倒入熱咖啡中，它會(huì)在擴(kuò)散過程中溶解。如果能夠很好的控制溫度的話，就可以控制納米顆粒的擴(kuò)散速度，進(jìn)而影響神經(jīng)元活動(dòng)。這項(xiàng)研究證明，在被納米顆粒包圍的神經(jīng)元附近進(jìn)行光熱效應(yīng)（將光轉(zhuǎn)化為熱）可以成為遠(yuǎn)程操控特定神經(jīng)元的一種方式。” 

圖 | 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)示意圖（來源：Advanced Material） 

作者認(rèn)為， 和傳統(tǒng)的光遺傳學(xué)相比，新型納米材料可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行不同檔次的調(diào)控，且操作具有微創(chuàng)及可逆的特點(diǎn)。 為了更高效的利用光熱效應(yīng)，該團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種膠原/PDA納米顆粒泡沫， 用作光熱效應(yīng)的“附加貼片”。 

在研究中，科學(xué)家們首先將胎鼠大腦中海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行了體外培養(yǎng)。體外存活 14 天后，研究團(tuán)隊(duì)向神經(jīng)細(xì)胞注入了 PDA 納米顆粒，并用功率為 14 mW mm^2 的 808 納米激光對(duì)其進(jìn)行照射。實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過高功率激光照射的神經(jīng)細(xì)胞的存活率與對(duì)照組相比無明顯變化，證明光熱刺激可以在不導(dǎo)致細(xì)胞死亡的情況下調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)。接下來，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行了進(jìn)一步光熱刺激。在進(jìn)行近紅外輻射（NIR）的過程中，神經(jīng)元的動(dòng)作電位（action potentials）數(shù)量減少到自發(fā)活動(dòng)（spontaneous activity）水平以下。在神經(jīng)學(xué)中，動(dòng)作電位是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)和肌肉收縮的生理基礎(chǔ)，而細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力被稱為興奮性。也就是說， 在近紅外輻射的過程中，小鼠大腦神經(jīng)元興奮性減弱，神經(jīng)傳導(dǎo)減弱。 數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)激光功率密度為 3 mW mm^2 時(shí)，神經(jīng)元峰值發(fā)放率（spike rate）比之前降低 39%。當(dāng)激光功率密度增加到 6 mW mm^2 時(shí)，峰值發(fā)放率下降達(dá) 98%，提示在此照射條件下神經(jīng)元活動(dòng)幾乎完全關(guān)閉。換言之，在PDA 納米顆粒和激光的共同作用下，體外培養(yǎng)的小鼠大腦神經(jīng)元完全停止了工作。

圖 | 用光照改變神經(jīng)元活動(dòng)示意圖（來源：AAAS） 

相比之下，未受到 PDA 納米顆粒處理但也接受了 808 納米激光照射的神經(jīng)元活性沒有改變。為了進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的效果，團(tuán)隊(duì)對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞共進(jìn)行了十次功率為 6 mW mm^2 的激光輻射，每次時(shí)長(zhǎng)為 30s。 在實(shí)驗(yàn)中，神經(jīng)元的活動(dòng)均幾乎完全停止。 除了大腦神經(jīng)細(xì)胞以外，團(tuán)隊(duì)也對(duì)經(jīng)過納米顆粒處理的心肌細(xì)胞進(jìn)行了近紅外激光照射。實(shí)驗(yàn)顯示，隨著激光功率密度從 4 mW增至 14 mW mm^2，心肌組織的搏動(dòng)頻率也隨之增加，達(dá)到基線活性的 1.8 倍。而當(dāng)功率調(diào)制最大值 25 mW mm^2 時(shí)，心臟細(xì)胞出現(xiàn)了不可逆的搏動(dòng)頻率變化，產(chǎn)生了熱毒性。然而，此次實(shí)驗(yàn)并未止步于此。為了提高納米顆粒與細(xì)胞對(duì)接的簡(jiǎn)便性并實(shí)現(xiàn)光熱效應(yīng)的空間定位，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種膠原/PDA 納米顆粒泡沫，并將其作為“附加”貼片應(yīng)用于培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞上。即使在低至 3 mW mm^2 的激光功率密度下，大腦神經(jīng)元的活性也下降了 90% 以上。作者認(rèn)為與無機(jī)光熱納米結(jié)構(gòu)（如貴金屬納米顆粒）相比，PDA 納米結(jié)構(gòu)具有高度的生物相容性和生物降解性，更適合于體內(nèi)神經(jīng)調(diào)節(jié)。 

2004 年夏天的一個(gè)深夜，斯坦福大學(xué)的 Ed Boyden 將一束藍(lán)光打到了大鼠的小腦袋上，開啟了光遺傳學(xué)探索的第一步。次年，他的好基友 Karl Deisseroth 實(shí)驗(yàn)室通過在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)光敏蛋白，響應(yīng)不同波長(zhǎng)的光刺激實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)功能的調(diào)控，宣布人類正式擁有了精準(zhǔn)操控大腦的工具。 自此，光遺傳學(xué)呱呱墜地，迅速成為世界各地腦科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)配之一。

圖 | 登上無數(shù)頂級(jí)期刊封面的 Karl Deisseroth 小鼠（來源：Nature） 

光遺傳學(xué)無疑是我們精確了解人腦 860 億個(gè)神經(jīng)元的關(guān)鍵技術(shù)之一。通過精準(zhǔn)控制神經(jīng)元的活動(dòng)，我們終于有能力推斷特定神經(jīng)元和其功能之間的因果聯(lián)系，并為治療腦疾病尋找到神經(jīng)通路。一開始，光遺傳技術(shù)的侵入性非常高。通常來說，需要在小鼠實(shí)驗(yàn)中將光纖直接插入腦內(nèi)，容易導(dǎo)致腦部損傷和炎癥。但隨著時(shí)間的推移，這項(xiàng)逆天“黑科技”變得越來越“易于實(shí)現(xiàn)”。2020 年 4 月，麻省理工學(xué)院的馮國(guó)平團(tuán)隊(duì)開發(fā)出無需植入便能控制小鼠神經(jīng)元活動(dòng)的微創(chuàng)光遺傳學(xué)技術(shù)。團(tuán)隊(duì)利用光敏蛋白 SOUL 成功控制了小鼠外側(cè)下丘腦區(qū)域神經(jīng)元的活動(dòng)，他們將照明的光纖置于頭骨外側(cè)，并沒有破壞頭骨。2021 年 5 月，一位患有視網(wǎng)膜色素變性的患者在光遺傳學(xué)療法后恢復(fù)了部分視力。美國(guó)賓西法尼亞州匹茲堡大學(xué)的 José Sahel、Botond Roska 和同事將編碼了光遺傳學(xué)感受器 ChrimsonR 的腺相關(guān)病毒載體（用于協(xié)助基因療法）注射到這位 58 歲盲人患者的一只眼睛里，同時(shí)利用工程改造的護(hù)目鏡進(jìn)行光刺激。患者在佩戴光刺激護(hù)目鏡后可用眼睛識(shí)別、計(jì)數(shù)、定位、觸摸不同的物體。2021 年 6 月，來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（ ETH ）和巴塞爾大學(xué)（University of Basel）的科學(xué)家們利用光遺傳學(xué)原理發(fā)明了一種基因開關(guān)。將其植入皮下后，只要Apple Watch 一亮身體就會(huì)自動(dòng)分泌胰島素。主要作者 Martin Fussenegger 表示，這是第一次由商業(yè)可用的智能可穿戴設(shè)備直接控制類似的人體植入系統(tǒng) （點(diǎn)擊查看學(xué)術(shù)頭條往期報(bào)道） 。 

從以上的案例可以看出，光遺傳學(xué)及其相關(guān)衍生技術(shù)已經(jīng)被用到了包括大腦在內(nèi)的各種身體器官的研究中。 

從速度上來看，用光遺傳學(xué)技術(shù)治療疾病或許有著藥物不可比擬的優(yōu)勢(shì)。因?yàn)橛霉饧せ詈泄饷舾型ǖ赖纳窠?jīng)元通常只需要幾毫秒，可謂“立竿見影”。但另一方面，這個(gè)特點(diǎn)也給光遺傳技術(shù)帶來了相應(yīng)的倫理挑戰(zhàn)。人工體外控制人類的復(fù)雜行為與情感，例如強(qiáng)迫行為、恐懼、抑郁以及殺欲等是否正在變得可行？

參考資料：

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/07/210721102311.htm

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202008809

https://science.sciencemag.org/content/359/6376/679 

https://neu-reality.com/2018/08/optogenetics/

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/5/439313.shtm

https://www.nature.com/articles/465026a/mail/1/box/2

本文來自微信公眾號(hào) “學(xué)術(shù)頭條”（ID：SciTouTiao），作者：劉芳，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。